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产品速递 | 浅谈RNAi药物Onpattro中的mPEG2000-C-DMG

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  • 作者:昊帆生物
  • 来源:
  • 发布时间:2020-10-30 13:13
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【概要描述】​2018年8月,全球首款 siRNA药物——Alnylam公司的Onpattro (Patisiran)由FDA批准上市,用于由 hATTR 引起的多发性神经病患者的治疗。昊帆生物股份有限公司可以为脂质体科研工作者提供阳离子脂质体的相关膜材,欢迎来电垂询。

产品速递 | 浅谈RNAi药物Onpattro中的mPEG2000-C-DMG

【概要描述】​2018年8月,全球首款 siRNA药物——Alnylam公司的Onpattro (Patisiran)由FDA批准上市,用于由 hATTR 引起的多发性神经病患者的治疗。昊帆生物股份有限公司可以为脂质体科研工作者提供阳离子脂质体的相关膜材,欢迎来电垂询。

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​2018年8月,全球首款 siRNA药物——Alnylam公司的Onpattro (Patisiran)由FDA批准上市,用于由 hATTR 引起的多发性神经病患者的治疗(图1)。


hATTR影响了全球约5万人,是一种罕见遗传疾病。这种疾病由转甲状腺素(TTR,一种转运蛋白)淀粉样变性导致三级结构折叠出错,引起变性蛋白在组织的蓄积,导致手、手臂、脚、腿的感觉丧失,疼痛或不能移动。这些异常的蛋白沉积物也会影响心脏、肝脏、眼睛和胃肠道功能。

 

图1

 

Onpattro是一种靶向转甲状腺素蛋白的siRNA药物,它通过沉默一部分参与治病的RNA发挥治疗作用。Onpattro将siRNA包裹在阳离子脂质体里面,并将其输送至肝脏细胞。siRNA与突变体和野生型转甲状腺素(TTR)信使RNA(mRNA)的3'非翻译区(3'UTR)中的基因保守序列特异性结合,从而干扰异常的TTR产生。Onpattro曾获得FDA授予的突破性治疗方法认定、优先评审资格、快速通道资格和孤儿药资格。它的获批既是医生和患者的福音,也是RNAi疗法重大里程碑!


Onpattro采用的脂质体技术使得siRNA免受RNA酶的降解,是siRNA可以发挥疗效的关键。其脂质体使用的膜材包括如下几个原料:胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、DLin-MC3-DMA以及mPEG2000-C-DMG(图2)。胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)是制备脂质体的常见试剂,DLin-MC3-DMA是一种新型的阳离子脂质体膜材,而mPEG2000-C-DMG接枝了长链聚乙二醇,使脂质体免受血浆蛋白结合,避免其被单核巨噬细胞系统(MPS)降解的目的。另外,“溶酶体/内涵体逃逸”是RNA类药物递送的关键也是难点,药效高低与其直接相关。使用mPEG2000-C-DMG可在实现体内逃逸的同时快速解离,以此对抗PEG化造成的“内涵体逃逸”失败现象。与更常见的另一种长循环脂质体膜材DSPE-mPEG2000相比,mPEG2000-C-DMG的基因转染效果更好。

 

图2

 

然而令人不解的是,mPEG2000-C-DMG的化学结构不太容易查阅得到,即便是在专业的数据库,如:Reaxys和Sicfinder也很检索到该化合物的明确化学结构。我们查阅国内外几家专业销售脂质体膜材的公司,发现名为mPEG2000-C-DMG,mPEG2000DMG、DMG- mPEG2000等类似名称的试剂存在好几种不同的化学结构,可谓是众说纷纭,莫衷一是(图3)!在此,我们专门分析Onpattro中使用的mPEG2000-C-DMG的确切化学结构,以便相关科研人员明确自己所需的试剂,以免在后续实验中走弯路,浪费宝贵的时间。

 

图3  市售的mPEG2000-C-DMG类试剂

 

通过美国FDA的官网检索Onpattro的信息,下载该药物的标签(https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/210922s000lbl.pdf)。文件中显示mPEG2000-C-DMG的化学名为:α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)propanoxy] carbonylamino}propyl)-ω-methoxy, polyoxyethylene。将其直接翻译成中文为:α-(3’-{[1,2-二(肉豆蔻烷氧基)丙氧基] 羰基氨基}丙基)-ω-甲氧基, 聚氧乙烯。虽然文件中没有显示具体的化学结构,但是通过分析化学名我们可以判断该化学命名是以聚乙二醇为母体,聚乙二醇的首端为α端,末端为ω端。α端的结构比较复杂,根据α-(3’-{[1,2-二(肉豆蔻烷氧基)丙氧基] 羰基氨基}丙基)可以判断对应的是化合物4的结构(图4)。

 

图4

 

由此我们明确了这个化合物的具体结构,为相关领域科研人员解决了疑惑。mPEG2000-C-DMG本公司有售,该化合物的核磁谱图如图5所示。昊帆生物股份有限公司可以为脂质体科研工作者提供阳离子脂质体的相关膜材,欢迎来电垂询(表1)。

 

图5

 

表1  昊帆的阳离子脂质体膜材产品

 

 

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