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Weinreb酰胺的制备及在合成中的应用

  • 分类:新闻中心
  • 作者:昊帆生物
  • 来源:
  • 发布时间:2020-11-06 16:03
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【概要描述】Weinreb 酰胺因其易制备、便于储藏及特殊的反应性质,在有机合成中已得到广泛关注。昊帆生物提供Weinreb 酰胺制备的相关产品,欢迎来电垂询!

Weinreb酰胺的制备及在合成中的应用

【概要描述】Weinreb 酰胺因其易制备、便于储藏及特殊的反应性质,在有机合成中已得到广泛关注。昊帆生物提供Weinreb 酰胺制备的相关产品,欢迎来电垂询!

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1、Weinreb酰胺简介
自从 1981 年,Nahm和Weinreb两位科学家发现N-甲氧基-N-甲基酰胺后,经二十多年发展,其作为酰化试剂已被广泛应用于有机合成中。与一般的羧酸衍生物(如酯、普通的酰胺、酰卤)相比,该试剂的主要优点在于避免了与金属有机试剂加成时的过量添加问题。对于一般的羧酸衍生物而言,两个当量的亲核基团(如有机金属试剂)加成产物是醇而不是酮或醛。即使亲核基团的当量受到严格控制,也会发生这种情况。原因是亲核加成-消除得到的中间产物酮或醛往往比底物(如酯或者酰胺)更加活泼,更容易与金属有机试剂反应得到三级醇。而Weinreb酰胺避免了这种问题。Weinreb酰胺作为一种合成酮类化合物的可靠方法(见下图1),已被有机化学家经常使用。这些官能团存在于大量的天然产物中,能够可靠地反应形成新的碳-碳键或转化为其他官能团,该方法已用于许多化合物合成。

 

图1  Weinreb酰胺成醛酮

 

2、Weinreb酰胺制备方法
鉴于Weinreb 酰胺在合成上频繁被使用,其各种制备方法已被大量报道,如下图2所示。一般, Weinreb酰胺可以从羧酸及其衍生物为原料,比如酰氯、酯、内酯、酰亚胺和酸酐等,与市售的N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(DMHA)反应得到。这其中,羧酸与DMHA 直接转化为WAs的制备策略,操作最为方便而倍受关注,因为这样可以避免先将酸转化为反应活性更高的羧酸衍生物 (path a)。根据这个策略,研究者们尝试了各种羧酸活化试剂,比如:DCC、DEPC、HOBT、CBr4/PPh3、CDI、烷基氯仿、BOP、EDCI、PPA、CDMT、HOTT、CPMA 及DMTMM 等肽缩合试剂,用于WAs 的制备。

 

图2  Weinreb酰胺的合成方法

 

最近,肽缩合剂T3P/DBU被报道用于N-保护氨基酸(肽)WAs 的制备(如下图)。由于T3P 具有低毒、反应温和、廉价及商品化等特点,与碱DBU配合,可对各种N-保护的手性氨基酸,甚至二肽与DMHA 缩合制备WAs 衍生物,该反应收率高 (>90%),便于分离且不消旋(如下图3)。

 

图3  T3P合成WAs

 

此外,COMU®(如下图)作为第三代脲阳离子肽缩合剂也被成功用于N-保护氨基酸WAs 的制备。不像HATU 等苯并三唑类缩合剂,COMU®结构中不含三唑基团,危险性极低; 在制备WAs 反应中,存在明显的颜色变化,可裸眼判断反应进程;反应副产物溶于水,便于分离,并且手性氨基酸的消旋化极低。虽然有以上诸多优点,但COMU®比较昂贵是一大缺点。

 

COMU®

 

在形成酰胺键的反应中,PPh3 常与含卤化合物配合使用,比如: NCS、NBS、Br2、BrCCl3、CCl4等,可以与羧酸反应有效形成酰胺键。早先,PPh3 /CBr4 组合已经用于WAs 的制备。2010 年, Kumar 等报道了利用PPh3/I2 组合,可活化羧基,与DMHA 缩合成WAs 的反应(如下图4)。首先,等物质的量比PPh3 与I2 得到碘化鏻盐,后者与脱质子的羧酸形成酰鏻盐或酰碘中间体,再与DMHA 缩合制备。该反应在0 ℃进行,便于操作,收率在70%左右。

 

图4  使用PPh3和碘合成Weinreb酰胺

 

2009 年,Niu 等报道了利用PCl3 与DMHA反应得到P[NCH3(OCH3)]3 ,后者可以在甲苯中直接与各种羧酸(芳香酸、脂肪酸及二元酸),特别是位阻大的羧酸,高收率制备WAs (如下图5)。

 

图5  利用P[NCH3(OCH3)]3从羧酸直接制备Weinreb酰胺

 

3、Weinreb酰胺的应用
Weinreb酰胺与Grignard试剂或有机锂试剂反应生成酮。酰卤或是酯中加入两倍当量的格式试剂或是有机锂试剂的话会得到醇,而Weinreb酰胺则能够避免这种过度的加成。用氢化铝锂或Red-Al、DIBAL等还原Weinreb酰胺的话,会得到醛。反应机理如下图所示。

 

图6 成醛酮途径

 

 

实验操作示例:
装备有温度计、搅拌子、滴液漏斗、空气冷凝回流管的5L圆底瓶中,通入氩气保护气后,加入LiAlH4(0.44 mol)以及无水乙醚(1.5L)。室温下搅拌一小时后,冷却到-45℃。将Boc-亮氨酸Weinreb酰胺(~100g, 約0.4mol)的无水乙醚溶液(300mL)、保持反应温度在-35℃以下缓慢滴加。加完后移去冷却槽,搅拌下让温度缓慢回复到5℃。再一次冷却降温到-35℃,将KHSO4(96.4g, 0.71mol)的水溶液(265mL)缓慢滴加,这时保持温度不要超过零度。去掉冷却槽,继续搅拌一小时。用硅藻土过滤反应液,用五百毫升乙醚洗净固体残渣。得到的有机溶液用1N盐酸(350mL)在5℃下洗净三次,再用饱和小苏打溶液(350mL)和饱和食盐水(350mL)先后分别洗净三次,用无水硫酸镁干燥除水。蒸干溶剂后,得到油状的Boc-L-Leucinal(69-70g,产率87-88%)。生成物放在冰柜(-17℃)保存。

 

4、Weinreb酰胺使用限制
Weinreb 酰胺虽然在有机合成上取得巨大成功,但值得注意的是,在一些反应中已经出现Weinreb 酰胺中的N—O 键发生断裂的现象,即脱甲氧基副反应,导致WAs 分解。最早报道此现象的是Graham等,他们发现在-78℃下,WAs 与强碱LDA反应会发生脱甲氧基,形成脱甲基化的主要产物。

 

 

 

5、总结与展望
综上所述, Weinreb 酰胺因其易制备、便于储藏及特殊的反应性质,在有机合成中已得到广泛关注。它既可作为酰化试剂与有机金属试剂反应,而不会过度加成;又可作为羰基的等价体参与许多类型反应,起到保护羰基的作用,从而表现出很好的官能团耐受性。鉴于其可靠的成醛酮反应性质,Weinreb 酰胺已在天然产物等各种复杂体系的合成中发挥重要作用,并成功应用于工业大规模生产中。然而,Weinreb 酰胺在使用中也暴露出一些问题,比如:由于普遍使用有机金属试剂与Weinreb 酰胺进行成酮反应,此苛刻反应条件会限制酰胺底物中其它官能团的多样性;个别反应条件下,其N—O 键断裂作为副反应会导致自身分解;N-甲氧基-N-甲基基团结构过于简单,缺乏对反应的立体控制等。今后,为了克服上述问题,寻求温和反应条件提高选择性、探索降低副产物的合成方法及开发Weinreb 酰胺手性替代基团将成为又一研究热点。

参考文献:Weinreb酰胺在有机合成中的应用进展   Chinese Chemical Society SIOC, DOI: 10.6023/cjoc201407032 综述与进展  2015, 35, 55~69。

 

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