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产品速递 | 抗体偶联药物与蛋白质交联剂

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  • 作者:昊帆生物
  • 来源:
  • 发布时间:2020-12-07 16:21
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【概要描述】目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成,利用抗体与靶抗原特异性结合的特点,将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。

产品速递 | 抗体偶联药物与蛋白质交联剂

【概要描述】目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成,利用抗体与靶抗原特异性结合的特点,将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。

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抗体偶联药物概念

抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)是通过连接子(蛋白质交联剂)将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体(单抗)上而产生的,如下图1。目前绝大部分ADC是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成,利用抗体与靶抗原特异性结合的特点,将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。

 

图1  抗体偶联药物

 

ADC药物的组成 

ADC药物由抗体、连接子(蛋白质交联剂)、毒素三部分组成。


2.1 抗体(antibody)
抗体得作用是特异性识别靶细胞,可以特异性的靶向特定抗原,该抗原在肿瘤细胞过表达,而在正常细胞内不表达或低表达。而且应具有和其他组织细胞最低的非特异结合活性。抗体在整个ADC药物发挥作用时具有较好的稳定性与内化效率。同时具有较好的药代动力学(PK)/药效学(PD)和生物分布。


2.2 连接物(蛋白质交联剂)
蛋白质交联剂主要用于连接抗体与毒素,连接物看起来似乎没有什么技术含量,其实不然。将细胞毒性药物与单克隆抗体连接的连接子是ADC的核心部分,开发有效ADC的最大挑战之一是选择合适的交联剂。


蛋白质交联剂必须能够在靶细胞内或其附近以活性形式释放细胞毒性药物。交联剂是ADC有效递送细胞毒性药物的基础,也是决定ADC产物毒性的关键因素。循环中药物的过早释放可导致全身毒性和较低的治疗指数。连接子的选择通常依赖于靶标,药物,抗体-抗原复合物的内化和降解情况,以及所用药物的性质等。


药物释放的机制是交联剂选择中的重要考虑因素。目前正在临床评估的大多数ADC含有通常可分为两大类的交联剂:可裂解和不可裂解的交联剂(如下图)。

 

图2  可降解连接物(a)和不可降解连接物(b)

 

可降解交联剂利用了血液循环和癌细胞内之间的条件差异。低pH(酸性环境),蛋白酶水解(溶酶体中存在某些特定蛋白酶)和还原环境(细胞质的高谷胱甘肽浓度)是用于肿瘤细胞内药物释放的一些细胞内特征。基于上述标准,有三种类型的可降解交联剂:腙键,二硫键和肽类接头,每种连接子都响应不同的肿瘤特异性细胞内条件。


不可降解交联剂依赖于抗体在溶酶体内完全降解。与可降解交联剂子相比,不可降解交联剂只能在进入到靶细胞内后释放药物。所以,具有不可降解交联剂的抗体偶联药物必须求适当的内化和细胞内降解才能起作用。硫醚连接子是不可裂解连接子的最常见的例子。


2.3 毒素
目前上市的或研发中的ADC使用的毒素基本为已经上市的化疗药物。毒素小分子应具有高毒性活性和低免疫的特征。而且还需要具有和linker连接的活性基团以及明确的作用机理(一般是抗有丝分裂剂)。

 

ADC药物的现状与未来

3.1  ADC药物接连上市
ADC药物研发技术的进步推动ADC药物上市,2019年FDA共批准了3款ADC药物上市,2020年ADC药物上市步伐加快,截至2020年9月,FDA共批准了9款ADC药物上市,包括Seattle的Adcetris、Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的Besponsa和Mylotarg,阿斯利康的Lumoxiti和Enhertu,immunomedics的Trodelvy。


3.2  ADC药物研发热情高涨
ADC药物接连批准上市引发相关企业的热情,2019年起,越来越多的企业投入ADC药物研发,全球ADC药物研发如火如荼开展。根据Cortellis公布的数据显示,截至2020年截至2月15日,全球全球处于活跃状态的ADC药物研发管线共311个,其中临床二期和三期的研发管线有33个。可以期待,新型高效的抗体偶联药物将会不断涌现,并在人类与肿瘤等疾病的斗争中扮演更重要角色。

 

 

关于昊帆

苏州昊帆生物股份有限公司成立于2003年,主要从事多肽合成试剂、蛋白质交联剂以及分子砌块的研发与生产。目前拥有研发人员65名,是国内较早开展蛋白质交联剂研发与生产并实现进口替代的企业,建设有江苏省异双功能蛋白质交联剂工程技术中心、江苏省蛋白质交联剂研究生工作站,承担苏州市蛋白质交联剂重点研发计划项目。可以为客户提供从克级到公斤级规模的蛋白质交联剂研发与生产。公司即将建成GMP实验,致力于为临床期ADC药物提供符合GMP规范的蛋白质交联剂。

 

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Reference
[1] Diamantis N, Banerji U. Antibody-drug conjugates—an emerging class of cancer treatment[J]. British journal of cancer, 2016, 114(4): 362-367.
[2] Dan N, Setua S, Kashyap V K, et al. Antibody-drug conjugates for cancer therapy: chemistry to clinical implications[J]. Pharmaceuticals, 2018, 11(2): 32.
[3] Rudnick S I, Lou J, Shaller C C, et al. Influence of affinity and antigen internalization on the uptake and penetration of Anti-HER2 antibodies in solid tumors[J]. Cancer research, 2011, 71(6): 2250-2259.

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