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脒在杂环化合物合成中的应用

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  • 作者:昊帆生物
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  • 发布时间:2020-12-18 13:53
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【概要描述】脒是氮取代的羧酸类似物,某些脒类化合物具有重要的生理活性,广泛应用于抗生素,利尿剂,消炎药,驱虫剂和广谱杀螨剂。同时,脒类化合物在有机合成中还是重要的合成切块,常用于各种含氮杂环化合物的制备。

脒在杂环化合物合成中的应用

【概要描述】脒是氮取代的羧酸类似物,某些脒类化合物具有重要的生理活性,广泛应用于抗生素,利尿剂,消炎药,驱虫剂和广谱杀螨剂。同时,脒类化合物在有机合成中还是重要的合成切块,常用于各种含氮杂环化合物的制备。

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脒是氮取代的羧酸类似物,某些脒类化合物具有重要的生理活性,广泛应用于抗生素,利尿剂,消炎药,驱虫剂和广谱杀螨剂。同时,脒类化合物在有机合成中还是重要的合成切块,常用于各种含氮杂环化合物的制备。由于含氮杂环是许多药物和材料的常见结构,归纳总结脒类化合物在杂环合成中的应用是非常有必要的。本人在专业数据库里面检索了脒类化合物的综述文献,发现专门介绍脒类化合物应用的文献相当缺乏。即便偶有几篇综述文献也主要是总结脒类化合物的合成方法。本公司前期的一篇推文也介绍了脒的合成以及一些应用,本文在此基础上将简单总结一下脒在杂环合成中的应用,希望可以让大家对这类合成切块有更多的了解。


脒通常以盐的形式保存。以甲脒为例,市售的主要是其盐酸盐或醋酸盐。脒是一种非常有意思的合成切块,从电性的角度看,既可以作为亲核试剂使用,也可以作为亲电试剂使用(图1)。在碱性条件下常作为NCN双亲核试剂;在酸性条件下,中间的碳原子又是其他亲核试剂进攻的位点;而在有些反应中脒既充当亲核试剂,也扮演亲电试剂。从构建目标分子的角度看,以甲脒为例,它可以作为三原子合成切块,也可以作为两原子的合成切块,还可以作为一原子的合成切块,可以说脒类化合物是一种“多面手”型的合成切块。本文在此综述脒在几类常见杂环合成中的应用。

 

图1

 

一、合成嘧啶

脒作为NCN双亲核试剂与CCC双亲电试剂反应合成嘧啶化合物是一种比较常见的合成嘧啶的手段。最为常见的一种CCC双亲电试剂便是各种1,3-二羰基化合物(图2)。Boros等人[1]报道甲脒盐酸盐在碱性条件下与2-烯丙基丙二酸二乙酯(1)缩合,以中等收率得到4,6-二羟基-5-烯丙基嘧啶(2)。Liu等人报道[2]醋酸甲脒与2-氯乙酰乙酸乙酯(3)缩合,以66%收率得到4-羟基-5-氯-6-乙基嘧啶(4)。Swidorski[3]将醋酸甲脒与3羰基羧酸衍生物5反应,以79%的收率得到嘧啶并哌啶化合物6。此外,苯甲脒盐酸盐与3-羰基-3-苯基丙酸乙酯(7)反应,也可以中等收率得到嘧啶化合物8[4]。类似的反应多不胜数,1,3二羰基化合物的结构多样性也很丰富,反应普遍收率较高,反映出此类反应具有较好的底物普适性。

 

图2

 

除了1,3-二羰基化合物,脒也可以和其他一些CCC双亲电试剂反应得到嘧啶类杂环,例如:α,β不饱和烯醛、烯酮和酯反应得到嘧啶化合物(图3)。Guo[5]将苯甲脒盐酸盐与α,β不饱和烯醛9反应,在氧气和碱性的条件下关环,以83%的收率得到2,4-二芳基取代嘧啶环10。Vadagaonkar等人将苯甲脒与α,β不饱和烯酮11反应,也是在氧气和碱性条件下,以86%的收率得到2,4,6三芳基取代的嘧啶化合物12[6]。仔细观察反应条件可以发现,上述两个反应都需要氧气参与,因为需要在氧化条件下才能芳构化,形成嘧啶环。利用该类反应条件需要氧化剂的参与的这一条件,有报道将这类反应的底物进一步拓展。例如将苯甲脒与丙烯醇类化合物氧化关环,同样可以较高的收率得到嘧啶化合物[7]

 

图3

 

脒类化合物和α,β不饱和炔醛、炔酮、炔酯反应可以直接得到嘧啶化合物,无需氧化剂参与(图4)。Baglay等[8]报道苯甲脒盐酸盐与3-苯基丙炔醛(15)在碱性条件下关环,以98%的收率合成2,4-二苯基嘧啶(16)。Courtney等[9]报道将甲脒盐酸盐与丁炔二酸二乙酯反应,以86%的收率得到嘧啶化合物18。此外,脒类化合物也可以与带有离去基团的α,β不饱和烯酮、烯酯等直接关环得到嘧啶化合物。Goto等人报道[10]苯甲脒盐酸盐与2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(19)在碱性条件下缩合,以88%的收率得到4-羟基-2-苯基-5-嘧啶羧酸乙酯(20)。Kondrashove等[11]将苯甲脒与2-溴代烯酮关环也可以中等收率得到嘧啶化合物。

 

图4

 

二、合成1,2,4-三氮唑

苯甲脒可以与苯腈在铜催化下关环,以较高的收率合成三氮唑类化合物。例如,Zhao等[12]报道负载于Al2O3–TiO2的Cu-Zn可以催化苯腈类化合物与脒类化合物的氧化关环。该反应利用空气作为氧化剂,在不需要配体和碱的参与下即可实现(图5)。至于该反应的机理,作者推测可能是在铜原子的催化下,脒上的一个氮原子先和氰基碳发生亲核加成,随后脒上的另外一个氮原子和氰基上的氮原子发生氧化性的N-N键的形成。

 

图5

 

邻卤代苯甲酸可以与脒类化合物发生关环得到喹唑啉酮。Ke等[13]报道邻氯/溴/碘苯甲酸,在氯化铜的催化下,以8-羟基喹啉为配体,以中等至较高的收率合成喹唑啉酮。其中邻氯代苯甲酸收率偏低,而邻碘苯甲酸收率最高(图6)。

 

图6

 

此外,Bhanage等几位印度学者报道[14],在没有过渡金属和配体的帮助下,邻溴苯甲酸和邻碘苯甲酸在KOH为碱,DMSO为溶剂的条件下可以直接关环得到喹唑啉酮!他们推测的机制是脒直接和邻卤苯甲酸的卤素首先发生SNAr反应,随后自行关环(图7)。

 

图7

 

除了和邻卤代苯甲酸,脒也可以和邻氨基苯甲酸缩合,合成喹唑啉酮。尤其是多取代邻氨基苯甲酸与甲脒直接加热,通常以中等以上的收率制备一系列喹唑啉酮(图8)。这类喹唑啉酮经过进一步反应,可以合成许多喹唑啉衍生物,它们通常是抗肿瘤激酶抑制剂类活性分子[15]。在这种合成喹唑啉酮的方法中,甲脒既作为亲核试剂与羧酸缩合,也作为亲电试剂与氨基缩合。

 

图8

 

四、合成1,2,4-噻二唑

在氧气的存在下,脒可以与异硫氰酸酯发生氧化关环,得到1,2,4-噻二唑。例如,Zhou等人报道[16],苯甲脒盐酸盐,在TMEDA和氧气的存在下,可以与多种异硫氰酸酯发生氧化关环,以较高的收率得到一系列1,2,4-噻二唑。该反应无需金属、催化剂和碘的参与即可顺利实现(图9)。关于该反应的机理,作者猜测可能经历了单电子转移(SET)的过程。作者猜测:首先,盐酸苯甲脒1a与异硫氰酸酯2a反应在TMEDA存在下形成中间体A;然后中间体A被氧气氧化得到硫自由基中间体B;随后,B的分子内自由基环化形成中间体C;然后C在TMEDA和O2存在下进行氧化和脱质子化,得到最终产物3aa(图10)。此外,Li和Jiang等人也报道了脒合成1,2,4-噻二唑的方法[17]

 

图9

图10

 

五、合成1,3,5-三嗪

脒也可以和醛反应,在有氧的环境下合成1,3,5-三嗪[18]。Biswas等[18a]报道一系列芳香醛与烷基脒或芳基脒反应,以较高的收率制备1,3,5-三嗪(图11)。在该反应中,作者认为溶剂DMSO作为一种氧化剂在最后一步氧化芳构化中扮演了重要角色。除了DMSO的其他溶剂,作者只能合成得到1,3,5-二氢三嗪。从反应的机理不难发现,脒也是扮演了亲核试剂与亲电试剂的双重角色(图12)。

 

图11

 

图12

 

作为上述反应的一种演变,有多位学者将报道苄醇与脒也可以在氧化性条件下反应得到1,3,5-三嗪[19]。在这种反应中,苄醇首先被氧化成醛,然后和脒反应得到三嗪化合物。例如,Zhang等报道[19a],在醋酸铜催化下,芳香醇甚至一些脂肪醇可以在氧气存在的条件下与芳基脒发生氧化关环反应得到一系列1,3,5-三嗪化合物(图13)。对于反应机理,作者认为最初醇在醋酸铜催化下氧化成醛,然后与脒缩合得到二氢三嗪中间体,最后氧化芳构化得到产物(图13)。

 

图13

 

六、合成1,2,4-噁二唑

Hajela等学者报道脒也可以和羧酸发生缩合反应后,在羟胺的存在下可以缩合生成1,2,4-噁二唑[20]。该反应分两个步骤:第一步是在缩合剂HATU的帮助下,羧酸和脒反应得到酰胺中间体;然后在醋酸和盐酸羟胺的条件下发生关环得到1,2,4-噁二唑(图14)。作者探索了22个实例,收率在52%至85%。作者认为该反应的机理是:首先脒作为亲核试剂与羧酸发生缩合反应得到中间体A/B,然后在酸性条件下,中间体酰胺A/B与羟胺发生缩合反应,随后氧原子进攻羰基关环,最后脱水得到产物(图15)。

 

图14

图15

 

七、合成苯并咪唑

邻苯二胺可以和甲脒缩合制备苯并咪唑。在该方法中,脒作为亲电试剂与邻苯二胺发生了两次缩合,在苯并咪唑结构中仅仅提供了一个次甲基CH片段。然而从经济性的角度看,用脒合成苯并咪唑并不是最佳方案,因为邻苯二胺也可以和诸如:甲酸、甲酸乙酯、甲酰胺、原甲酸酯等价格更加便宜的原料缩合制备苯并咪唑(图16)。

 

图16

 

除了邻苯二胺,脒也可以和邻卤代苯胺、邻二卤代苯、邻卤代硝基苯甚至苯硼酸反应合成苯并咪唑。例如:Zhou等[21]报道以Cu2O为催化剂,N,N-二甲基乙二胺为配体,苯甲脒可以与邻溴或邻碘苯胺反应,得到苯并咪唑化合物。反应的收率57%到90%。此外,作者继续探索了不同脒与邻卤代苯胺的反应效果,收率普遍在中等至良好之间(图17)。

 

图17

 

至于反应机理,作者推测第一步应该是脒和邻卤代苯胺发生铜催化的偶联反应,随后发生分子内亲核取代反应,释放出一分子氨气得到产物。在该反应中,脒同样地既充当了亲核试剂,也充当了亲电试剂(图18)。

 

图18

 

脒也可以和邻二碘苯反应合成苯并咪唑。Deng等[22]报道邻二碘苯与一些脒在碘化亚铜的催化下,也可以发生关环反应得到苯并咪唑化合物。该反应的配体也是N,N-二甲基乙二胺,反应收率不算高,主要的副产物是一些脱碘的副产物,并且该反应条件较为苛刻,需要170度反应1-2天。

 

图19

 

Zhu等几位学者报道[23],脒也可以和苯硼酸反应合成苯并咪唑。该反应涉及到碳氢键的活化。作者报道在Cu(OAc)2的催化下,在温和的有氧条件下脒首先和苯硼酸发生偶联反应,随后在氧气氛围下发生碳氢键活化,伴随分子内关环得到苯并咪唑。此外,该反应也适用于N-烷基取代脒,从而可以合成N-烷基取代的苯并咪唑(图20)。

 

图20

 

此外,脒类化合物还可以构建咪唑环、吡啶环、四嗪环等其他一些杂环化合物,感兴趣的朋友可以参见文献[24]。总之,脒类化合物是一类非常独特的含氮化合物,可以构建许多奇妙的杂环化合物,具有广泛的应用价值。脒类化合物也是本公司的系列产品之一,本公司可以提供三十余种脒类化合物。欢迎有需要的朋友来电垂询!

 

表1 昊帆生物可提供的脒类产品

 

参考文献

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