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非天然氨基酸的研究进展

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  • 作者:昊帆生物
  • 来源:
  • 发布时间:2020-12-24 15:05
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【概要描述】天然氨基酸基本都以发酵法获得,具有很大的营养价值,但不具有医药价值。随着新型药物的研发,来自非天然氨基酸的手性药物在医药领域的使用量越来越大。因此,研究非天然氨基酸有着重大的意义。本文主要介绍常见非天然氨基酸的应用进展。

非天然氨基酸的研究进展

【概要描述】天然氨基酸基本都以发酵法获得,具有很大的营养价值,但不具有医药价值。随着新型药物的研发,来自非天然氨基酸的手性药物在医药领域的使用量越来越大。因此,研究非天然氨基酸有着重大的意义。本文主要介绍常见非天然氨基酸的应用进展。

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天然氨基酸基本都以发酵法获得,具有很大的营养价值,但不具有医药价值。随着新型药物的研发,来自非天然氨基酸的手性药物在医药领域的使用量越来越大。因此,研究非天然氨基酸有着重大的意义。本文主要介绍常见非天然氨基酸的应用进展。

 

非天然氨基酸是指自然界无法直接获得的一类非蛋白光学性氨基酸。这类氨基酸通常无法通过发酵获得,只能通过化学合成或者构建工程菌发酵产酶,进行酶催化合成。合成工艺在日本起步较早, 而中国是在20世纪90年代才开始研究开发。随后,国内公司逐渐开始了非天然氨基酸的合成研发。随着技术的进步,国内合成非天然氨基酸的技术水平得到了很大的提高,甚至一些技术已经领先发达国家。

 

非天然氨基酸结构上的羧基可以通过不同的方式进行还原、酯化等保护,形成不同的手性化合物。氨基也可以进行叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)以及芴甲氧羰基(Fmoc)等各种基团的保护,形成手性化合物进入手性药物的侧链。传统手性药物的手性中心,大部分通过不对称催化或者拆分实现,这种方法效率和手性纯度不高,极大地限制了手性药物的发展。所以解决非天然氨基酸的合成问题对手性药物的发展具有重要意义。

 

非天然氨基酸和天然氨基酸具有相似的结构,只是手性方向不同。比较常见且用途广泛的非天然氨基酸如图一所示。

 

图一 常见的非天然氨基酸及其结构式

 

这些非天然氨基酸在医药领域用途广泛,具体功能如下。

 

D-丙氨酸[1]可以合成D-丙氨醇,向下合成R-3-甲基吗啉,成为阿尔兹海默症药物的中间体。


L-2-氨基丁酸[2]可以合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐,是合成左乙拉西坦的关键中间体。左乙拉西坦是比利时优时比制药公司研发的具有全新抗癫痫机制药物,属于吡咯烷酮类西坦类,是神经系统主要用药系列之一。​此外,还具有一定的抗炎镇痛和抗抑郁等作用。


L-正缬氨酸[3]是合成培哚普利的主要中间体,培哚普利为第三代血管紧张素转换酶抑制剂,作用持续时间长。本品耐受性好,不会引起高血糖,对血脂也无不良影响。


D-缬氨酸[4]是盐酸沃尼妙林的中间体,沃尼妙林是新一代光谱的截短侧耳素类半合成抗生素,属于二萜烯类,是动物专用抗生素。


D-苯丙氨酸[5]是合成那格列奈的中间体,那格列奈为硬胶囊剂,是D-并丙氨酸衍生物,属于非磺酰脲类降血糖药。那格列奈是一种新型餐食血糖调节剂,能有效控制餐后血糖水平,具有起效快、作用时间短、引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。

 

D-色氨酸是合成他达那非的主要中间体,他达那非可以治疗男性勃起功能障碍。作用原理和西地那非、伐地那非相同,服用后通过肠胃吸收。


D-酪氨酸[6]是抗心衰药物沙库必曲的关键中间体,一脑啡肽酶抑制剂和缬沙坦,血管紧张素II受体阻断剂,以减少风险心力衰竭患者的心血管死亡及住院治疗慢性心力衰竭和射血分数降低。


D-丝氨酸[7]是拉科酰胺的中间体,拉科酰胺是治疗癫痫和神经性疼痛的药物。


D-半胱氨酸[8]是合成头孢米诺钠的中间体,头孢米诺钠,为头霉素衍生物,其作用性质与第三代头孢菌素相近。


D-苏氨酸是合成头孢拉宗的中间体。头孢拉宗是一种固体化学品,临床上用于败血症病、慢性支气管炎、肺炎等一系列的炎症。
 

L-叔亮氨酸[9]是合成抗病毒药物阿扎那韦的关键侧链,阿扎那韦是蛋白酶抑制剂类的抗逆转录病毒药物,可用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的感染。阿扎那韦仅与其他HIV药物组合使用。与其它蛋白酶抑制剂的区别在于,可以每天给予一次(而不是每天需要多次剂量),且对患者的脂质分布具有较小的影响。且引起脂肪营养不良和胆固醇升高等副作用的可能性较小,可以不与其他PI交叉耐药。可以用于具有一定程度耐药性患者的补救治疗,是世界卫生组织基本药物清单上和基本卫生系统所需的重要药物之一。


D-脯氨酸[10]是合成依来曲普坦的中间体,依来曲普坦可用于治疗偏头疼。


天然氨基酸用于修饰改造的功能基团仅有巯基、羟基、羧基、氨基等几种有限基团。在这种情况下,可人为赋予多样性功能基团的非天然氨基酸在蛋白质修饰中表现突出,因为非天然氨基酸含有酮基、醛基、叠氮、炔基、烯基、酰胺基、硝基、磷酸根、磺酸根等多样性功能基团,可进行多种修饰反应,如:点击化学、光化学、糖基化、荧光显色等反应。通过非天然氨基酸对蛋白质进行修饰给其结构和功能的理论研究与应用带来了新的契机[11]

 

非天然氨基酸作为非蛋白氨基酸,发展较晚,在人体内也未发现,前期重视不够,国内合成非天然氨基酸的起步也较晚。但是随着手性药物的发展,研究人员愈来愈重视非天然氨基酸的合成。分子生物学的突飞猛进,使得人类基因组计划、定向进化、合成生物学等各学科得到了发展,为非天然氨基酸的合成奠定了强有力的基础。目前,国内非天然氨基酸的市场缺口还很大,随着技术的进步,这类手性氨基酸必将在医药、食品等行业发挥巨大作用。


苏州昊帆生物股份有限公司是国内主要非天然氨基酸生产厂家之一,已开发出多种非天然氨基酸系列产品,欢迎有需要的朋友来电垂询。

 

表一 昊帆生物非天然氨基酸部分产品列表

 

 

参考文献
[1] Llison, B.D.; Hack, M. D. US20070950326[P].2008-03-27.
[2] 李雷,叶荣魁,张辉 辽宁化工,2014,9,1134.
[3] 钱超 浙江大学 2006.
[4] 付江涛 河北科技大学 2006.
[5] 陈文斌, 苏小琴等 山东化工 2015,44,17,25.
[6] Ksander G. M.; Ghai R. D.; DeJesus R. et al. Jour. Med. Chem. 38,10,1689.
[7] 纪忠兆,王桂艳 广东化工 2018,45,8,31.
[8] 周自金,黄军豪等 CN104031070A,2014-09-10.
[9] 白跃飞,刘举等 中国新药杂志2018,7,767.
[10] 杨叶伟,张萍等 中国药物化学杂志 2013,5,49.
[11] 吴法浩 生物化工 2020,6,1,122.

 

 

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