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偶氮二甲酸类化合物的应用进展

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  • 作者:昊帆生物
  • 来源:
  • 发布时间:2021-01-08 16:11
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【概要描述】偶氮二甲酸酯是一类同时带有偶氮和羧基官能团的化合物,在合成含氮化合物特别是含氮杂环化合物等反应中具有广泛的用途,在有机合成中占据着越来越重要的地位。

偶氮二甲酸类化合物的应用进展

【概要描述】偶氮二甲酸酯是一类同时带有偶氮和羧基官能团的化合物,在合成含氮化合物特别是含氮杂环化合物等反应中具有广泛的用途,在有机合成中占据着越来越重要的地位。

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一、概述

偶氮二甲酸酯是一类同时带有偶氮和羧基官能团的化合物, 比较常见的有偶氮二甲酸二甲酯 (DMAD) 、偶氮二甲酸二乙酯 (DEAD) 、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD) 、偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD) 、偶氮二甲酸二苄酯(DBAD) 、偶氮二甲酸二(三氯乙基)酯(BTCEAD),如图1所示。这样的官能团组合决定了偶氮二甲酸酯特殊的化学性质。偶氮基的存在使偶氮二甲酸酯的化学性质十分活泼,存在酯基, 酯基中存在羰基结构, 具有亲电性, 碳氧键的存在增加了羰基的亲电性, 离去醚基之后形成新的化合物。正是这些特殊的官能团决定了偶氮二甲酸酯特殊的化学性质, 使其可以参与到很多的化学反应之中。尤其近些年来, 随着人们对于化学研究的不断深入与发展, 人们对偶氮二甲酸酯的研究也日益深入, 越来越多的反应由于偶氮二甲酸酯的参与和存在表现出新的反应特点与反应结果。

 

图1

 

二、应用及研究进展

2.1 醛、酮的氨化
氮的化学性质与碳的化学性质相似, 因此氮和碳之间极易形成化学键。在化学的范畴之中, 尤其是在有机化学与生物化学中, 碳氮键是一种十分常见的化学键类型, 因此, 碳氮键的形成一直是现代化学工作者注重的对象。羰基位点可以发生胺化反应, 这是一种典型的碳氮键形成的方式。利用羰基的胺化反应可以有效的合成氨基酸、氨基醛等多种化学与生活活性分子。偶氮二甲酸酯在进行氨化反应的过程之中, 主要提供氮源, 这种反应在上世纪中期就得到了报道。著名化学家Huisgen利用DEAD和环己酮在酸性条件下发生氨化反应,这是第一次报道该类型的化学反应。在此之后很多化学工作者也对醛、酮与偶氮二甲酸酯的氨化反应进行了系统的研究与报道
[1], 截止到现阶段, 醛、酮与偶氮二甲酸酯反应的氨化反应已经成为一种重要的形成碳氮键的方式, 并广泛的应用到有机合成之中, 成功的改变了多种化合物的合成方法, 大大的促进了现代化学的发展, 为很多原先无法合成的化合物, 为现代化学的发展提供了全新的方法与平台。

 

偶氮二甲酸酯在脂肪酮参加的氨化反应之中, 常常表现出比较特殊的情况, 比如, 当酮是不对称脂肪酮的时候, 氨化反应会有选择性, 常常在连有较多取代基一侧, 但是有芳基酮参与的氨化反应相对较少, 在很多情况之下根本不能发生反应。但是由于偶氮二甲酸酯的特殊性质改变了原有的反应机理与反应过程, 这就在很大程度上改变了反应结果, 可以促进反应的发生, 并改变反应的结果, 生成一些通常反应条件情况下无法生成的产物。例如, 在偶氮二甲酸酯参与的反应之中, 可以促进芳香酮的氨化反应,反应的条件要求不高, 反应很容易进行, 并实现高产率的产物。

 

氨化反应是现代有机合成中十分重要的反应, 该反应发生的过程之中经常涉及到催化剂的介入, 因此, 对于偶氮二甲酸酯参加的氨化反应所涉及的催化剂的研究也较为广泛。经过一代代化学人的不懈努力, 我们已经逐步的研究出很多简单易得的催化剂应用于偶氮二甲酸酯参加的氨化反应之中, 例如, 噻唑甲酸、缩醛胺均可用于醛与偶氮二甲酸酯的氨化反应,这也是氨化反应可以获得快速发展的一个重要原因。

 

2.2 酮酯的氨化
氨化反应的类型很多, 因此偶氮二甲酸酯可参与的氨化反应也有很多类型, 其中较为典型的一种类型就是酮酯氨化。该课题首先是由Jorgensen课题组在2002年提出。Jorgensen课题组发现, 在进行反应的过程之中他们使用[ (S)-Ph-BOX-Cu(OTf)
2]进行反应的催化, 产率达到了75%以上。实现了偶氮二甲酸酯与酮酯之间的氨化反应, 合成了一系列的β-氨基-α-羟基酯衍生物和β-羟基-α-氨基酸衍生物。

 

Kumagai和Shibasaki也对偶氮二甲酸酯参与的氨化反应进行了系统的研究, 他们发现, 使用镧络合物作催化剂对于偶氮二甲酸酯参与的氨化反应有着较好的催化性能[2], 也正是由于该催化剂的发现与应用, 极大的推动了酮酯氨化的发展与进步, 促进了现代酮酯氨化反应的发展。

 

2.3 α-取代-α-氰基羧酸酯的氨化
利用偶氮二甲酸酯实现了醛酮的氨化反应之后,我们的化学工作者并没有停滞不前,而是快速的投入了更深的研究过程之中。2004年Jorgensen的课题组经过一系列的研究与探讨实现了α-取代-α-氰基羧酸酯的氨化反应。

 

Juaristi进行的研究主要是针对偶氮二甲酸酯反应生成相应的手性胺及其衍生物,Juaristi利用偶氮二甲酸酯合成并制备了19种手性胺及其衍生物,并与天然胺及其衍生物进行了对比,从而找到了结构简单的有机胺催化剂进行偶氮二甲酸酯参与的氨化反应。最近Ikariya等使用双官能化的手性Ru/Ir的胺络合物作催化剂完成了α-芳基-α-氰基乙酸乙酯的α-氨化反应。

 

2.4 烯丙位、碳碳双键的氨化
烯烃也是作为合成含氮化合物的一个重要方法,是一种较为常用的生成碳氮键的方式。对于这种方式的研究开始于上世纪八十年代,并于1986年,Jenner对环庚三烯与双键的氨化反应进行了系统的报道,生成了烯丙位的氨化产物(如下图2所示)。

 

图2

 

2.5 羟吲哚的氨化
3-氨基羟吲哚是多种生物活性分子结构单元,因此合成3-氨基羟吲哚吸引了很多化学家的兴趣。2009年Chen及Zhou等分别用(DHQD)2PHAL和(QD)2PYR作催化剂实现了N-未保护的羟吲哚与偶氮二甲酸二异丙酯的氨化反应。

 

与此同时,Barbas等实现N-苄基羟吲哚与偶氮二甲酸二乙酯的不对称氨化反应。

 

2010年Barbas等对此反应进行了进一步研究,他们设计了一类新的二聚奎尼宁类催化剂进行反应,该催化剂对多种3-芳基羟吲哚都能适用,包括含氟芳基羟吲哚。同年Feng, Shibasaki等分别使用钪络合物,(同种金属)双金属Schiff碱络合物作催化剂,高产率、高对映选择性的合成3-氨基羟吲哚[3],Shibasaki还发现使用单金属Schiff碱络合物作催化剂时可以得到构型相反的产物。

 

2.6 Huisgen两性离子
三苯基膦与偶氮二甲酸酯反应得到的两性中间体,是由Huisgen确定其正确结构的,因此通常也称之为Huisgen两性离子。Huisgen两性离子容易与亲电试剂如异氰酸酯、异硫氰酸酯、丙炔酸酯等发生反应生成氮杂环化合物。

 

Huisgen两性离子在有机反应中重要的应用是Mitsunobu反应。Kolasa 和Miller曾报道了Mitsunobu反应条件下α-羟基酯与N-[(三氯乙氧基)羰基]-O-苄基羟胺的反应[4],反应除得到Mitsunobu产物外,还得到α-羟基酯与Huisgen两性离子反应的产物。

 

2003年Liu等报道了Huisgen两性离子与含α-H的酮反应, 能方便得到乙烯基肼 (如下图3所示)。

 

图3

 

2.7 其他反应
DEAD 不仅可以氧化醇成醛、酮类化合物还可以选择性氧化含硫氨基酸生成砜类化合物。

 

2-芳基萜类化合物由于空间较大的位阻而难以发生反应, Clarke等报道了其与DEAD发生反应,产物经简单的水解得到多环化合物。

 

金刚烷的衍生物可通过金刚烷桥头碳的取代反应来获得。Eguchi等报道了卤代金刚烷在Bu3SnH/AIBN存在下形成自由基,与缺电子的烯烃如偶氮二甲酸二乙酯、氰甲酸乙酯、异氰酸酯发生自由基加成反应[5],其中仅偶氮二甲酸二乙酯与碘代金刚烷发生取代反应生成C-N键。

 

综上,偶氮二甲酸酯在合成含氮化合物特别是含氮杂环化合物等反应中具有广泛的用途。此外偶氮二甲酸酯与多种化合物能形成非常有用的中间体如Huisgen离子,目前虽有不少关于Huisgen离子的报道,但其性质并未被人们完全熟知,尚存可拓展的空间。不仅如此,据我们所知偶氮二甲酸酯参与的自由基反应目前鲜有文献报道,相信偶氮二甲酸酯在有机合成中会有越来越重要的地位。

 

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参考资料
[1] Fitzsimmons, B. J.; Leblanc, Y.; Chan, N.; Rokach; J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5229
[2] Pindur, U.; Kim, M. H.; Rogge, M.; Massa, W.; Molinier, M. J.Org. Chem. 1992, 57, 910
[3] Yoneda, F.; Suzuki, K.; Nitta, Y. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88,2328.
[4] Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Khalili, D.; Shahin, R. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 3508
[5] Mouri, S.; Chen, Z. H.; Mitsunuma, H.; Furutachi, M.;Matsunaga, S.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 1255.

 

 

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