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三阴性乳腺癌ADC药物Trodelvy及其CL2A连接子

  • 分类:新闻中心
  • 作者:昊帆研发部
  • 来源:
  • 发布时间:2021-03-18 15:54
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【概要描述】本公司多年来专注于ADC药物中双官能团连接子的研发和生产。在Trodelvy的CL2A连接子中本公司可以大量供应SMCC、Sulfo-SMCC、对氨基苄醇与α-氨基-ω-叠氮基-九甘醇等相关试剂,欢迎需要的客户来电垂询!

三阴性乳腺癌ADC药物Trodelvy及其CL2A连接子

【概要描述】本公司多年来专注于ADC药物中双官能团连接子的研发和生产。在Trodelvy的CL2A连接子中本公司可以大量供应SMCC、Sulfo-SMCC、对氨基苄醇与α-氨基-ω-叠氮基-九甘醇等相关试剂,欢迎需要的客户来电垂询!

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​2020年4月22日,Immunomedics公司宣布FDA加速批准其抗体偶联药物Trodelvy(sacituzumab govitecan)上市,用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌成人患者。Trodelvy(sacituzumab govitecan,研发代码:IMMU-132)是第一个获批的靶向Trop-2(人滋养层细胞表面抗原2)的抗体偶联药,曾获得FDA授予的突破性疗法和快速通稿资格(图1)。

 

图1

 

三阴性乳腺癌(TNBC)是每个女性的噩梦。一方面,这类乳腺癌中激素受体或HER2都是阴性,因此内分泌治疗和HER2靶向治疗对它都无效,一般只能靠化疗药物,效果不理想。另一方面,它又恰巧是所有乳腺癌中最恶性的一种,发展迅速,容易转移和复发。因此预后极差。近年来,分子靶向和免疫治疗在很多癌症中都大放异彩,而对于三阴乳腺癌的进展和突破却很少,这是因为每个TNBC肿瘤具有不同的基因组成,找到可以指导治疗的特异性靶标是一项艰巨的挑战。

 

Trop-2在乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞表面大量表达。三阴乳腺癌患者的Trop-2表达率高达90%,但是Trop-2在正常组织中表达有限。因此,Trodelvy可以通过特异性靶向Trop-2单抗Sacituzumab将临床常用化疗药物伊立替康的活性代谢产物 govitecan(SN-38) 靶向运送到实体瘤病灶,发挥化学毒性杀伤作用。

 

图2

 

Trodelvy的批准是基于一项III期ASCENT验证性研究,旨在验证II期研究Trodelvy在治疗既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者中观察到的安全性和疗效。本研究以1:1的比例随机分配到Trodelvy组或其他标准化疗组(艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨)。ASCENT研究的主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期(OS)和客观缓解率(ORR)等。研究结果显示,在108例入组患者中,接受Trodelvy治疗的患者组客观缓解率高达33.3%,其中包含2.8%的完全缓解率和30.6%的部分缓解率。远高于传统的化疗组疗效。疾病控制率高达74.1%,其中37%的患者疾病稳定。到数据截至时,有6例患者临床疗效持续了12个月以上,最长的达到了30.7个月。中位PFS是5.5个月,中位OS为13个月(图2)。对于难治性三阴乳腺癌患者来说,这样的疗效堪称神奇。Trodelvy因其卓越的疗效在美国加速批准上市,为三阴性乳腺癌患者带来重大福音,也极大增强她们对抗癌症的信心。

 

图3

 

Trodelvy(sacituzumab govitecan)由三部分组成:Trop-2抗体、细胞毒药物SN-38以及CL2A连接子(图3)。Trodelvy为首个使用低细胞毒药物的ADC药物,其连接子CL2A为一种可裂解连接子(图4)。与以往的ADC药物的连接子不同,Trodelvy有两种裂解方式:一方面利用内吞后溶酶体中的cathepsin B裂解赖氨酸部分,从而经过对氨基苄醇自裂解释放细胞毒药物SN-38,另一方面也可以经SN-38的E环中20位羟基的碳酸酯在细胞外水解释放出药物从而杀死周边的癌细胞。CL2A连接子的独到之处还在于其包含了九聚乙二醇结构,有效地增强了ADC药物的水溶性,解决了因为连接SN-38导致的水溶性差的问题。Trodelvy的另一个有趣的特点是:该ADC药物的药抗比(DAR)高达7.6,而DAR=4长期以来被认为是最佳的。

 

图4

 

CL2A连接子的马来酰亚胺端和Trop-2抗体相连,对氨基苄醇端和SN-38相连。合成CL2A连接子需要SMCC(或Sulfo-SMCC)、对氨基苄醇、炔丙胺、赖氨酸、α-氨基-ω-叠氮基-九聚乙二醇等化学试剂。本公司多年来专注于ADC药物中双官能团连接子的研发和生产。在Trodelvy的CL2A连接子中本公司可以大量供应SMCC(CAS: 64987-85-5)、Sulfo-SMCC(CAS: 92921-24-9)、对氨基苄醇(CAS: 623-04-1)与α-氨基-ω-叠氮基-九甘醇(CAS: 857891-82-8)等相关试剂(表1),欢迎需要的客户来电垂询!

 

表1 昊帆生物可提供的相关试剂

 

 

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