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甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯在寡肽合成中的应用

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  • 作者:昊帆研发部
  • 来源:
  • 发布时间:2021-04-01 16:50
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【概要描述】寡肽比多肽具有更高的皮肤渗透性,更容易被人体皮肤吸收,并能促进皮肤组织的生长,促进细胞代谢。因此寡肽在日化美容领域、洗发护发、食品保健品、生物医学等都有着巨大的研究和应用空间。

甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯在寡肽合成中的应用

【概要描述】寡肽比多肽具有更高的皮肤渗透性,更容易被人体皮肤吸收,并能促进皮肤组织的生长,促进细胞代谢。因此寡肽在日化美容领域、洗发护发、食品保健品、生物医学等都有着巨大的研究和应用空间。

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​寡肽是多肽的一种,分子量一般在1000道尔顿以下,也称作小肽、低聚肽,或称为小分子活性肽,一般由2-10个氨基酸组成。寡肽与其他肽的区别为,寡肽在人体中可直接吸收而不需消化。寡肽又可分为寡肽-1、寡肽-3、寡肽-5、寡肽-6(又称六肽或六胜肽)。

 

通常寡肽的合成以DCC为缩合剂,N-Boc保护氨基酸或C端游离的肽片直接与N-羟基琥珀酰亚胺酯缩合生成活泼酯活化羧基,该活泼酯再与其他适当保护的氨基酸或肽片反应形成肽键。在实验中发现该方法有较多缺点,反应不完全、后处理萃取时体系酸性强易脱去Boc保护基、副产物DCU难除净等。而甲烷磺酸根是很好的离去基团,先制备甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯,使其与N-Boc保护氨基酸反应从而得到相应的N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯,该活泼酯再进一步形成二肽片段。

 

甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯在寡肽合成中的应用

甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与Boc保护的络氨酸、丙氨酸或Boc保护的络氨酰脯氨酸发生SN2取代反应,生成相应的N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯而活化羧基,并用于内吗啡肽-2和力肽的液相合成。N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯的制备和应用反应条件温和、副产物少、收率较高,实验结果表明,甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯更适用于寡肽的液相合成。我们从合成内吗啡肽和丙氨酰谷氨酰胺两个实例来表明甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯在寡肽合成中的应用价值:

 

(1)内吗啡肽的合成
反应式如下:

 

图1

 

N-叔丁氧羰基酪氨酸在乙酸乙酯中,与甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、无水碳酸钾作用下生成N-叔丁氧羰基酪氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯活泼酯,L-脯氨酸甲酯盐酸盐与该活泼酯形成的N-叔丁氧羰基酪氨酰脯氨酸甲酯经氢氧化钠水解得到N-叔丁氧羰基酪氨酰脯氨酸。N-叔丁氧羰基酪氨酰脯氨酸再次与甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯发生取代反应后与L-苯丙氨酰苯丙氨酸相接,最后三氟乙酸脱Boc得到内吗啡肽。

 

(2)丙氨酰谷氨酰胺的合成
反应式如下:

图2

 

N-叔丁氧羰基丙氨酸与甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯形成氨基酸的活泼酯,谷氨酰胺与活泼酯反应后脱Boc得到丙氨酰谷氨酰胺盐酸盐。

从以上两个低聚肽合成实例来看,显然甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯易于合成活泼酯,简化了使用缩合剂缩合的繁琐步骤。

 

寡肽的研究进展

早在100多年前就有人提到了肽转运的可能性,1953年Agar证实了完整双甘肽在大鼠肠道跨上皮的转运,但是由于受传统蛋白质消化吸收理论的影响,学者们对其它的吸收方式不容易接受,并且由于双甘肽被认为是一种特殊的二肽,它的分子量很小,因此这一发现的重要性没有被认识到。直到20世纪60年代初Newey和Smyth(1959,1960)第一次提供了肽被完整吸收的资料,他们发现蛋白质在小肠中的消化产物不仅有氨基酸,还有大量的寡肽,而且肽可完整的进入肠粘膜细胞,并在粘膜细胞中进一步水解生成氨基酸进入血液循环。营养生理和药理试验也证实,在某些情况下完整的肽能够通过肠粘膜的肽载体进入循环。1995年乐国伟给来航鸡肠道灌注酪蛋白水解物后,用高压液相色谱检测寡肽的结果表明,肝门静脉血液和肠道内容物中出现了相同的肽类物质,由此推断,鸡肠道可吸收完整的肽并能进入血液循环。动物体内可能存在多种寡肽的转运体系,寡肽在不同种动物体内的转运方式可能不同,同种动物也可能有几种不同的寡肽转运方式。因此寡肽的吸收不仅可以优先直接被人体吸收,而且具有载体作用,将其它营养载在其本体上输送到人体细胞、组织,具有极强的活性和生理功能多样性。

 

同样寡肽比多肽具有更高的皮肤渗透性,更容易被人体皮肤吸收,并能促进皮肤组织的生长,它通过与细胞表面特异性受体结合,调控皮肤上皮、内皮和基质细胞的分裂、繁殖和生长分化,促进细胞代谢。因此寡肽在日化美容领域、洗发护发、食品保健品、生物医学等都有着巨大的研究和应用空间。


参考文献
[1]Matthews and Adibi,1976;Matthews,1987[5],1991
[2]黄惟德,陈常庆.多肽合成[M].北京:科学出版社,1985:124
[3]孟庆国,褚征,刘克良.N-Boc保护氨基酸的酯化方法研究[J].中国药物化学杂志,2005,15(1):42-44
[4]梁月洁,孟庆国等.内吗啡肽-2的合成研究[J].烟台大学学报:自然科学与工程版,2007,20(1):18-21
[5]MacDonald T L.Miller T A. Process for the production of glutatime derivatives and glutatime-contationing moleculrs:WO2000059925 a1[p].2000-10-12
[6]张江峰等:甲烷磺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的合成.烟台大学学报,2009,22(1)

 

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