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三嗪类缩合试剂简介

  • 分类:新闻中心
  • 作者:昊帆研发部
  • 来源:
  • 发布时间:2021-08-20 15:21
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【概要描述】

三嗪类缩合试剂简介

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酰胺键的制备在合成化学中是非常常见的一类操作。在制药工业中,约有16%的反应为酰胺键的合成,最理想的模式为羧酸和胺直接缩合,唯一的副产物就是水。然而这一理想模式很难实现,由于羧基的酸性以及胺的碱性,两者混合后只会生成铵盐,只有在一些很强烈的条件下才能实现羧酸和胺的直接缩合,如高温和微波。然而这样的条件并不适合大规模的制备,因此就需要将羧酸进行活化,然后再与胺反应。通常我们将此类活化试剂称之为缩合试剂。理想的缩合试剂首先要价格低廉,易于获得,操作安全简便,对反应条件的耐受性好;其次,反应完成后的后处理要简单,通过简单的萃取操作就能除去副产物等。最后,还要满足不产生有毒物质残留的要求,尤其是在生产路线的最后几步。

目前市面上可以获得的缩合试剂有很多种,但是能够同时满足上述几点要求的理想缩合试剂并不存在,每种方法和缩合剂都有自身的优缺点,在实际应用中,都要结合应用场景的具体情况。这里主要介绍一种三唑类缩合试剂,三聚氯氰、CDMT、DMTMM(结构如下图1)。

 

图1 常见三嗪类缩合试剂

 

三聚氯氰是一种非常常见的工业原料,而且反应活性高,因此在酰胺键的制备中,三聚氯氰是性价比很高的一种缩合剂,常用Et3N、N-甲基吗啉做碱,反应完后生成的三聚氰酸可轻易的通过酸处理除去。三聚氯氰虽然价格便宜,但其对皮肤有强烈的刺激性,使用过程中要特别做好劳动保护,避免接触皮肤。将三聚氯氰与甲醇在碱的作用下可得到CDMT,在制备一些大位阻或易消旋的酰胺时,采用CDMT作为缩合剂能取得很好的效果。相对于三聚氯氰,CDMT使用安全性得到大幅提高,但其稳定性较差,不适合室温保存及运输。

 

1999年,Kunishima.M.及其同事们发现DMTMM可以代替CDMT产生活性酯以生成酰胺,酯或者酸酐。后来经过更多的化学家参与,将DMTMM使用到了酰胺化、酯化、苷化4和磷酸化反应中,也取得了非常好的结果。相对于一些常用缩合EDC,DCC,CDI等等,DMTMM最大优点是,其参与的反应可以以水或者醇作为反应溶剂,另外,相对于羟基,DMTMM对羧基选择性非常高。DMTMM对空气和水均稳定,适合于长途运输及保存。

 

三嗪类缩合剂(三聚氯氰和CDMT)的反应机理主要有两种,第一种为酰氯中间体,如图2途径A所示,羧酸在碱的作用下形成羧基阴离子,然后进攻三聚氯氰,经活性酯中间体后将羧酸转化为酰氯,然后酰氯胺化得到目标酰胺。第二种为活性酯中间体,如图2途径B所示,将羧酸制备成碱金属盐,然后与1/3当量的三聚氯氰生成活性酯中间体,然后再胺化,得到三分子的酰胺。DMTMM的反应机理研究的比较清晰,它通过活性酯中间体发生胺化作用,得到目标酰胺。

 

图2

 

我们重点介绍以DMTMM作为缩合剂,在醇和水溶剂中进行的酰胺化反应:

 

图3

 

步骤
向3-苯基丙酸(1.80g, 12.0mmol)和2-苯乙胺(1.60g, 13.2mmol)的MeOH (120mL)溶液中加入DMTMM (3.65g, 13.2mmol),并将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。将饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)加入残留物中。搅拌10分钟后,用乙醚(100mL)萃取混合物,分离的有机层依次用去离子水(50mL),1mol/L盐酸(50mL),去离子水(50mL)和盐水(100mL)洗涤,随后用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂,残留物通过柱层析(硅胶上,乙酸乙酯 : 己烷 = 2 : 1)纯化,得到白色固体(2.54g, 84%)。

 

上述三种缩合试剂均可以从市场上直接采购获得,CDMT应用较为广泛, DMTMM虽然价格较高,但其对空气和水均稳定,可以用醇类溶剂或水作为反应溶剂,而不会生成相应的酯或者水解产物。昊帆生物欢迎您来电垂询!

 

 

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