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Fmoc保护试剂的使用注意事项

  • 分类:新闻中心
  • 作者:昊帆研发部
  • 来源:
  • 发布时间:2021-08-27 15:59
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【概要描述】Fmoc保护试剂常常用于多种氨基或者羟基的保护,是有机合成中非常重要的一种保护试剂。

Fmoc保护试剂的使用注意事项

【概要描述】Fmoc保护试剂常常用于多种氨基或者羟基的保护,是有机合成中非常重要的一种保护试剂。

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​1970年,Han与Carpino 引入了9-芴甲氧羰基(Fmoc)作为碱敏感的氨基保护基。由于Fmoc的性质与当时其他氨基保护基的性质可以完美的互补,为固相多肽合成方法的完善做出了重大贡献,使得Fmoc/t-Bu策略成为当今固相多肽合成的主流方法。现在,Fmoc保护试剂常常用于多种氨基或者羟基的保护,成为有机合成中非常重要的一种保护试剂。文本简单介绍一下有机合成中Fmoc保护基的引入与脱除中的注意事项。

 

引入Fmoc保护基的试剂主要有Fmoc-Cl和Fmoc-OSu两种(图1)。这两种试剂都是白色粉末,其中Fmoc-Cl的熔点为60-63℃,Fmoc-OSu的熔点为147-151℃。Fmoc-Cl的反应活性比Fmoc-OSu更高,因此在常规情况下,氨基与活性较低的Fmoc-OSu即可在发生反应,而醇需要与活性更高的Fmoc-Cl才能发生反应。在很多情况下,氨基与Fmoc-OSu反应的效果往往优于与Fmoc-Cl反应的效果。这可能是因为Fmoc-Cl活性太高以至于产生了一些杂质导致的。

 

图1

 

在引入Fmoc保护基的反应中,通常都需要加入化学计量的碱以便中和反应生成的酸(HCl或HOSu)。当氨基或羟基与Fmoc-Cl或Fmoc-OSu反应的时候,碱的选择非常重要!这是因为Fmoc保护基本身就是碱敏感的基团,因此在引入Fmoc保护基的时候,选择的碱必须是弱碱!经常做有机合成的朋友都知道,在我们做氨基或羟基酰化反应的时候,最常使用的有机碱主要有这么三种:三乙胺、吡啶和二异丙基乙胺(DIEA),它们三个的效果通常差别不大。但是当我们需要把氨基或羟基用Fmoc保护的时候,碱的选择就不能这么随便。根据笔者的经验,这个时候一定不能选择三乙胺作为碱,因为三乙胺碱性较强(pKa=10.75),在反应过程中往往伴随Fmoc保护基的脱除,导致反应杂质很多。虽然二异丙基乙胺(DIEA)的碱性(pKa=10.4)和三乙胺差不多,但是由于其位阻大于三乙胺,Fmoc保护基的脱除速率慢很多。因此二异丙基乙胺(DIEA)是优于三乙胺一个选择。然而在上述三个常见的碱中,最好的选择是吡啶!吡啶的碱性(pKa=5.25)显著弱于三乙胺和二异丙基乙胺(DIEA)的碱性,可以完全避免Fmoc脱除现象。笔者发现:在室温条件下,Fmoc保护的氨基或羟基与等倍量的吡啶在二氯甲烷中共存十余小时也没有脱保护的现象发生。此外,还可以使用碳酸氢钠作为碱,但是坏处在于需要引入水作为一种溶剂!对于Fmoc-OSu而言问题不大,但是对于Fmoc-Cl而言显然是不可接受的。

 

图2

 

Fmoc保护基是一种碱敏感的基团,通常情况下在酸性环境、催化氢化、过氧化物氧化等条件下都是稳定的(图2)。对于氨基上的Fmoc,脱除保护基的碱可以选择DBU(pKa=13.2)、哌啶(pKa=11.12)、二乙胺(pKa=11.02)、吗啉(pKa=8.33)、四丁基氟化铵等。用位阻较大的叔胺如三乙胺作碱反应较慢。但是对于羟基上的Fmoc,用三乙胺即可发生消除反应从而脱除Fmoc。在上述有机碱中,DBU(pKa=13.2)碱性最强,反应速度最快。通常在二氯甲烷作溶剂,室温下只需要1-2小时即可完全脱除Fmoc。但是使用DBU的缺点是需要考虑反应完后如何除去DBU——DBU也是胺且沸点不低?哌啶(pKa=11.12)虽然也常用于脱保护,但是现在哌啶作为易制毒化合物受到了严格的管控,购买哌啶是非常麻烦的一件事。因此,笔者建议可以考虑二乙胺。二乙胺不但价格低廉而且沸点很低(55.5 ℃),过量的二乙胺可以很容易通过减压蒸馏除去,因此在脱保护的时候可以加入大大过量的二乙胺加快反应速率。

 

最后笔者提出一个问题:当我们在做一些缩合反应的时候,例如羧酸和醇的缩合,如果反应底物中带有Fmoc基团时,是否可以加入DMAP(pKa=9.7)作为催化剂?

 

笔者曾经仔细研究过这种情况,我们得出的结论是:可以加DMAP,但是DMAP的用量必须很少且反应温度必须较低。例如,可以使用3%摩尔量的DMAP作为催化剂,在冰水浴中反应4-5小时完成缩合反应。这个时候不会有脱除Fmoc的现象。但是如果使用20%摩尔量的DMAP,室温20℃的条件下反应的话,就会有明显的脱除Fmoc的现象,以至于收率明显下降甚至得不到所要的产物!

 

本文简单地介绍了Fmoc保护试剂的使用上的一些注意事项,希望对做有机合成的朋友有所裨益。苏州昊帆生物股份有限公司致力于保护试剂的研发和生产。经过十余年的发展和积累,本公司已成为全球最大、最全的缩合剂和保护试剂供应商。欢迎有需求的朋友来电垂询!

 

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