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C-N键的构建是有机合成中最重要的转化之一，无论是药物分子、农用化学品还是功能材料，含C-N键的结构单元几乎无处不在。据统计，非酰胺类的C-N偶联反应约占反应总数的6%，而含有苯胺等C-N偶联产物的结构，在药化专利中占比高达40%。然而，传统的C-N偶联方法高度依赖钯等贵金属催化剂，且不同底物需要特定的配体和反应条件，以及严格的无水无氧环境。另一方面，酰胺键不仅是众多药物中的常客，也是多肽类药物的基本结构骨架。
近些年来，吡嗪类试剂5,6-二氯吡嗪-2,3-二腈（简称DCPDC，结构见下图)引起了研究者的关注，其最大的优势在于，能够在无过渡金属参与的条件下，通过多种途径实现C-N键的构建。
2-氨基吡啶是药物化学中常见的药效团，但传统合成方法（如齐齐巴宾反应）反应条件苛刻，底物适用范围有限。Patrick团队开发了一种以吡啶及其类似物为底物合成2-（Boc-氨基）吡啶类似物的新方法（如下图）：先以DCPDC与Boc羟胺反应得到稳定中间体2，再与吡啶形成吡啶鎓活性中间体3，在BSA（N,O-双三甲硅基乙酰胺）存在下，经分子内Boc氨基转移至吡啶2号位，最后通过Zn/AcOH还原裂解得到目标化合物（见下图）。
该方法底物范围广，对羟基、羧基等质子和亲核性官能团耐受性良好，同时也兼容醛基、硫醚等氧化敏感基团，收率40-93%。对于3-取代吡啶底物而言，反应选择性主要受取代基位阻影响：当取代基位阻较小如卤素，优先生成2,3-二取代产物；若取代基位阻较大如三氟甲基等，则优先生成2,5-二取代产物（见下图）。此外，除Boc外，Ts，Cbz等保护基同样适用。
同一团队还设计了一种无过渡金属参与的苯酚与伯胺交叉偶联方法。通过DCPDC依次与胺和苯酚反应，随后经分子内重排生成关键中间体，最后在Zn/AcOH体系中还原裂解，得到芳胺产物（见下图），整个过程可一锅完成，操作简便。
该体系适用于伯胺、仲胺、叔胺及苯胺，收率普遍高于95%（见下图）；多种酚类物质也能顺利参与反应。此外，该体系对羟基、酯基、双键、卤素等官能团具有良好的兼容性，且无需严格的无水无氧操作条件。该策略与传统交叉偶联反应形成互补，为C-N键的构建提供了新的有效途径。
除上述应用外，其他研究团队将目光投向了酰胺键的构建。在碱存在下，通过DCPDC活化羧酸，形成羧酸二酯吡嗪活性中间体，随后与胺反应，得到目标酰胺（见下图）。副产物具有水溶性，通过简单后处理即可得到纯品，无需复杂操作。
该反应体系适用范围广泛，特别适用于非亲核性胺（如苯胺）和位阻胺。对位含有吸电子/给电子基团的苯胺以86-96%的收率得到产物，其他类型胺类也能获得中等以上的收率（见下图）。另外，当底物中同时存在氨基和羟基时，优先与氨基发生反应，具有很好的化学选择性。
羧酸底物方面，适用于多种脂肪族酸，包含大位阻羧酸，以71-97%的收率得到目标酰胺产物。此外，该方法还可用于酯和硫酯的合成，以苯酚或苯硫酚为底物时，分别获得81%和67%的收率。
总的来说，DCPDC是一种具有缺电子吡嗪核心的多功能试剂。其可通过亲核芳香取代途径与多种亲核试剂（醇、胺、羧酸等）反应，继而实现后续的C-N偶联反应。反应体系无需过渡金属参与，对空气和水分不敏感，底物适用范围广，且副产物易除去。正因如此，DCPDC广泛的应用为C-N键的构建提供了一种新的思路。
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参考文献：
[1] A Multifunctional Reagent Designed for the Site-Selective Amination of Pyridines.
DOI: 10.1021/jacs.0c03537.
[2] Transition-Metal-Free C−N Cross-Coupling Enabled by a Multifunctional Reagent.
DOI: 10.1021/jacs.4c00871.
[3] DCPDC-Mediated Facile Amide-Bond Formation of Non-Nucleophilic and Hindered Amines.
DOI: 10.1055/a-2823-3166.
