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在多肽合成中，缩合剂的选择会直接影响偶联效率与产物纯度，尤其是在环化、长链组装和自动化合成等困难场景中，试剂的稳定性与副反应控制能力尤为重要。
PyOxim（1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基亚氨基氧三吡咯烷基膦六氟磷酸盐，结构见下图） 是一种以Oxyma 离去基团的膦正离子型缩合剂，其结构核心为三吡咯烷基磷正离子。其磷骨架与胺不会发生胍基化副反应导致N端封端。这一特点使PyOxim 在长时间反应中更为可靠。
相比之下，脲正离子型缩合剂则存在明确风险，其可与胺可直接反应会生成稳定的胍副产物，在碱过量或反应时间拉长时，胍基化副反应的风险会显著上升，导致缩合剂和胺被不可逆地消耗。
与苯并三唑类试剂相比，PyOxim（表中以PyOxP表示）在DMF和DCM中具有更高的溶解度，最高可配制2.58 M的DMF溶液，因此可配制浓度更高的溶液，便于实现高浓度偶联或减少溶剂用量。
稳定性方面，PyOxim固体可以在室温下保存两年。在溶液的稳定性测试中，所有被测膦正离子型缩合试剂中，PyOxim稳定性最好，优于PyAOP、PyBOP和PyClock：其在DMF中溶解48小时后仍有47%未分解。同样以Oxyma为离去基团的COMU在48 h后已全部分解。由于PyOxim在溶液中可以较长时间保持活性，可以提前配制储备液而无需担心活性大幅下降，在自动化多肽合成中具有明显优势。
PyOxim与PyBOP（以HOBt为离去基团）同属膦正离子型缩合剂，均不存在胍基化问题，但离去基团的差异带来了明显的性能差异。在含有连续 Aib 残基的复杂五肽模型中，PyBOP仅获得48.6%的目标五肽，而PyOxim（表中以PyOxP表示）则以接近定量的产率得到目标五肽。
消旋控制方面，PyOxim整体表现较好，二肽和三肽的消旋控制效果均优于PyBOP和PyClock，具体表现为，PyOxim参与合成的二肽只有0.3%发生消旋，比PyAOP还低；三肽消旋为5.7%，较二肽明显升高。
在固相合成中，PyOxim的优势更为突出，在Z-Phg-Pro-NH2的合成中，其消旋水平比苯并三唑类对应缩合试剂低数倍。这表明，在固相条件下，Oxyma作为离去基团在抑制消旋方面更具优势。
环化反应是肽合成中风险较高的步骤之一，通常反应时间较长，且对副反应的容忍度较低，因此缩合剂稳定性和选择性会直接影响环化反应的效率。Albericio团队研究比较了上述几种膦正离子型缩合剂在H-Ala-Ala-NMeAla-Ala-Ala-OH环化反应中的表现，其中，PyOxim效果最好，环化五肽收率为70%，PyClock次之。另外，研究还测试了COMU和HDMA的环化表现，二者分别生成60%和90%的胍基化副产物，表明脲正离子型缩合剂在环化反应中的适用性可能受限。
在替尔泊肽LPPS中，以DMSO/乙腈为混合溶剂，采用PyOxim为缩合试剂进行片段2-4的组装，两步收率分别为75~80%和68~75%，具体如下：
总体而言，PyOxim凭借磷骨架的无胍基化风险、良好的溶解性、优异的稳定性和出色的消旋控制能力，在环化、手性敏感残基偶联、长时间反应等合成场景中，为复杂肽类药物的合成提供了更可靠的工具。
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参考文献：
[1] PyOxP and PyOxB: the Oxyma-based novel family of phosphonium salts
DOI: 10.1039/c003719b.
[2] OxymaPure Coupling Reagents: Beyond Solid-Phase Peptide Synthesis.
DOI: 10.1055/s-0040-1706296.
[3] Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing.
DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00108.
