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酰胺键和酯键的构建是药物化学和有机合成中最基础也是最核心的反应之一。Bhubaneswar Mandal团队此前开发了磺酸酯型可回收的缩合试剂CTSOAt，可用于酰胺、酯及酮的合成。受此启发，他们进一步拓展了杂环类缩合试剂的设计，其中2-氯-噻吩-5-(N-羟基苯并三氮唑)磺酸酯（简称CTSOBt）表现最优。
作为CTSOAt的类似物，CTSOBt同样能高效促进酰胺化、酯化及酮的转化，但反应条件有所调整。此外，CTSOBt还有一些独特性质，可以介导芳香醛肟向腈的转化，也能通过负载于聚合物材料上制成树脂型缩合试剂。
CTSOBt（结构见下图1）是一种新型多功能缩合试剂，可促进C-O，C-N，C-C键的形成，能够回收循环使用且与绿色溶剂兼容。经单晶结构证实，CTSOBt分子中的关键连接为S-O键相连，而非S-N键，这一结构特征对其反应活性有直接影响。
图1 CTSOBt结构
CTSOBt不仅能高效驱动酰胺化和酯化反应，还可以参与Suzuki偶联，实现羧酸到酮类化合物的转化，以及介导芳香醛肟脱水成腈。
1. 酰胺和（硫）酯
Bhubaneswar Mandal团队优化的反应条件为：以丙酮为溶剂、DIPEA为碱，在室温下用CTSOBt活化羧酸，再与各类胺、醇、硫醇反应，高效得到结构多样的酰胺、多肽、酯和硫酯（图2中1xc即为CTSOBt）。该体系底物适用范围广，官能团兼容性好，且能很好的抑制手性中心的消旋化，并已在药物修饰中得到验证。
图2 CTSOBt驱动酰胺和酯的合成
2. 固相合成
在固相合成中，以绿色溶剂10%DMSO/乙酸乙酯代替DMF，成功合成了包括淀粉样蛋白-β片段等在内的多个多肽，环肽的合成也可以顺利实现（图3）。
图3 CTSOBt用于固相合成
3. 聚合物负载偶联试剂：P-CTSOBt
聚合物负载的偶联试剂由于易于回收、能够最大限度地减少消旋以及简化产物分离而备受关注。团队用商业化的P-HOBt与5-氯噻吩-2-磺酰氯制备P-CTSOBt，并成功应用于酰胺和酯的合成，收率84-98%（图4）。反应结束后，P-HOBt可以通过溶剂洗涤回收，反复使用活性不会衰减。
图4 P-CTSOBt用于酰胺和酯的合成
与CTSOAt类似，CTSOBt（及P-CTSOBt）均可用氯化亚砜处理，再生为相应的缩合试剂，其缩合反应机理如下（图5）：羧酸在碱的作用下进攻CTSOBt，形成混酐中间体，随后HOBt片段（或聚合物负载的HOBt片段）中的氧负离子进攻混酐，形成活化的OBt酯，最后醇/胺进攻得到相应的酯和酰胺。
图5 (P-)CTSOBt作用机理
4. 其他有机转化：
酮的合成
CTSOBt可以参与Suzuki偶联反应，将羧酸直接转化为酮类化合物。无论底物带有吸电子基还是给电子基，均能以中等偏上的收率得到目标化合物（图6）。
图6 CTSOBt用于酮的转化
腈的合成
CTSOBt还可以使芳香醛肟脱水转化成芳基腈，吸电子和给电子基底物均使适用，收率83-99%（图7），进一步体现了该试剂的广泛适用性。
图7 CTSOBt用于腈的转化
CTSOBt是一种可回收的新型缩合试剂，适用性广、实用性强。其不仅能够高效促进酰胺和酯的合成，并显著抑制消旋化，在聚合物负载偶联试剂及固相合成中也展现出应用前景。不仅如此，该试剂还能实现羧酸→酮类化合物以及芳香醛肟→芳基腈这两类非常规转化。总的来说，CTSOBt的开发，为合成化学及相关领域提供了一种新的多功能工具。
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参考文献：
[1] Roy, S.; Mandal, B. New benzotriazole-sulfonate coupling reagents and applications [J]. RSC Adv., 2026, 16, 24659-24666.
