单酰基是一类种类繁多的氨基保护基群体，在多肽和药物合成中应用广泛。其中，乙酰基、苯甲酰基和三氟乙酰基较为常用（图1），尤其是三氟乙酰基，因其便捷的脱除方法非常契合正交保护策略，在多肽合成中备受欢迎。

图1 常见的单酰基保护基

乙酰基和苯甲酰基等缺乏强吸电子基团，通常需要剧烈的水解条件才能脱除，容易造成多肽的消旋化和其他保护基的脱除，因此其应用范围受到一定的限制。

鉴于三氟乙酰基的强吸电子性，其性质与苯甲酰基和乙酰基差异显著。因此，本文将苯甲酰基和乙酰基归为非卤代酰基统一说明。

• 常规法

常规的酰基引入方法通常采用酸酐/酰氯在碱存在下进行酰化引入酰基，亦或者是在缩合试剂的促进下，通过羧酸与胺的偶联反应引入酰基，以乙酰基为例（图2），乙酰氯和乙酸酐的引入方法如下： 

图2 乙酰基引入方法

• 特殊法

①酰胺法

Pathare等人开发了一种改性钨酸盐（Sulfated tungstate）催化的转酰胺化反应，通过改性钨酸盐的催化，将酰胺与胺类化合物反应转化成新的酰胺化合物（图3），此法适用于多种芳酰胺和脂肪族酰胺，反应条件温和，效率高。

图3 改性钨酸盐催化的转酰胺化反应

②N-酰基苯并三氮唑法

Agha等人开发了一种新型的酰基引入方法，将酰基苯并三氮唑作为酰化试剂，可以在水、正丁醇等绿色溶剂中，选择性对未保护的芳香/脂肪族二胺进行单酰基化，同时还可以对脂肪二胺进行逐步酰化，合成不对称的二酰胺（图4）。

图4 不对称二酰胺的合成

酰胺键的稳定性比较高，在温和条件下脱酰基较为困难，相较于酯基的水解而言，酰胺的水解往往需要更加剧烈的条件才能实现。

• 常规法

通常情况下，在强酸性/碱性条件下高温反应才能脱去酰基，以苯甲酰基为例（图5），分别在酸性和碱性条件下脱酰：

图5 苯甲酰基的脱除方法

①溴化铵法

Shimizu等人开发了一种微波辅助下，溴化铵和乙二胺协同作用的脱酰化方法，收率高，可兼容多种官能团（图6）。

图6 溴化铵与乙二胺协同脱酰

②氨水法

曾教授团队开发了一种温和的脱酰方法，采用氨水作为脱酰试剂，反应条件温和，收率高，适用于多种取代的吲哚等系列化合物（图7）。

图7 氨水脱酰化反应

卤代乙酰基在卤素原子的影响下，更加容易脱除。其中，代表性保护基三氟乙酰基可在温和的碱性条件下脱除，并广泛应用于多肽和药物合成中。

• 三氟乙酸酐（TFAA）

三氟乙酸酐活性高，通常需要在较低的温度和碱存在下进行（图8），是一种常见的三氟乙酰化试剂，但其在引入Tfa时，容易造成手性中心的消旋化亦或者肽键断裂等副反应。

图8 三氟乙酸酐引入Tfa

• 三氟乙酸（TFA）

相较于三氟乙酸酐和三氟乙酰氯，三氟乙酸的沸点较高，应用场景更广。其可以在微波促进下对取代苯胺进行三氟乙酰化（图9）。也可通过经典羧酸-胺缩合反应引入，亦或者在二甲苯中加热直接对芳胺进行三氟乙酰化。

图9 三氟乙酸引入Tfa

• 三氟乙酸乙酯

三氟乙酸乙酯常应用于多肽合成中，在0℃、THF中与胺反应即可实现。在空间位阻效应的影响下，该试剂可以在仲胺存在下，选择性的保护伯胺（图10）。即使同为伯胺，不同烷基也会有反应效果的差异，如叔丁胺和异丁胺同时存在下，会优先与位阻小的异丁胺反应（比例占98%）。

图10 三氟乙酸乙酯引入Tfa

• 酰氧基鏻盐

通过三氟乙酸钠/三苯基膦/碘、三氟乙酸/三苯基膦/NBS制备碘/溴化酰氧基鏻盐，继而被胺攻击得到三氟乙酰胺（图11）。

图11 酰氧基鏻盐引入Tfa

• 其他试剂

许多引入试剂为三氟乙酸/三氟乙酸酐的衍生物，通过合成带有易离去基团的衍生物，如酰基咪唑、酰基苯并三氮唑等，与胺反应得到相应的酰胺。

三氟乙酰基的脱除方法比较温和，在强酸性条件下比较稳定，可与Boc、Z、Trt、Alloc等保护基团兼容，常见有以下几种脱除方法：

• Na2CO3（K2CO3）/MeOH/H2O（图12）

图12 碳酸盐脱Tfa

• 水合肼/甲醇

图13 水合肼脱Tfa

• 其他方法

除了上述脱酰方法，还有如下几种温和的脱除方法，包括NaOH水溶液，1 M哌啶水溶液、NaBH4/EtOH等方法。

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