缩合试剂作为构建酰胺键的关键专用化学品，对多肽药物及小分子化学药物的合成效率、产品纯度和光学质量具有重要影响。随着酰胺键在药物分子、精细化学品、农用化学品等领域的重要性日益凸显，尤其含氟结构在各个领域表现出独特性质，对缩合试剂在合成效率及适用范围等提出了更高的要求，因此，开发多功能型的缩合试剂具有重要的研究意义和应用价值。 

DAST（图1）是一种常用的脱氧氟化剂，可以将醇、醛和酮转化成相应的单氟和偕二氟化合物。此外，DAST还能将羧酸转化成酰基氟，展现出潜在的缩合应用价值。基于此，Natte团队基于DAST在缩合反应中的潜力，开发了一种合成具有挑战性酰胺的方法：在二氯甲烷中，以等摩尔比的羧酸、胺为原料，DAST为缩合剂，无需额外添加碱，室温下即可完成缩合反应。

图1

1. 以二氟溴乙酸为原料合成含氟羧酸酰胺

采用二氟溴乙酸为起始羧酸，与不同的胺类化合物（伯胺，仲胺）进行酰胺化反应，以中等至良好的收率得到相应酰胺产物，部分产物可以直接析晶得到，后处理简单。该方法对脂肪胺、芳香胺（包括富电子和缺电子）均可适用，具有较好的底物适用性，但针对位阻较大的底物时，反应收率较低。

图2

2. 以对三氟甲基苯胺为原料合成长链脂肪酸酰胺

长链脂肪酸酰胺因其独特性质在多个领域里扮演着重要角色，市场需求持续增长。传统方法需要将长链脂肪酸做成酰氯或者借助DCC等传统缩合试剂进行合成，后处理较为繁琐。而以DAST为缩合试剂合成酰胺，反应纯化简单，多数产物可通过结晶直接获得，操作方便，收率中等。

图3

3. 药物分子合成

DAST介导的酰胺化反应具有较好的官能团耐受性，Natte团队进一步探究了该试剂在药物合成中的效果，如下图所示，用相应的羧酸和胺合成来氟米特、伊来西胺、吗氯贝胺、褪黑素等药物，其目标产物的分离收率为26-82%。

图4

4. 克级规模实验

为验证该方法的可放大性，Natte团队进行了克级规模实验，结果显示与0.5mmol规模实验相当，表明该方法具有良好的延展性。

DAST介导的酰胺化反应机理如下：

路径A：DAST与羧酸形成中间体A，并释放HF，随后中间体A脱去氟离子形成更活泼的中间体B，然后与氟离子发生亲核加成，得到酰氟中间体，并释放出中间体D。

路径B：中间体D也会与羧酸反应得到中间体E，同时与HF反应释放二氧化硫和二乙胺得到酰氟中间体。

两条路径协同作用生成酰氟中间体，随后在二乙胺促进下，与胺类化合物反应得到相应酰胺产物。但在实验中发现，释放的二乙胺也可能参与酰胺化反应，导致副反应的发生。

图6

综上所述, Natte团队开发了一种操作简便、无需额外添加碱且后处理便捷的酰胺合成方法。该方法采用DAST促进酰胺键的形成，具有广泛的底物适用性与合成适用性，为多个领域中酰胺键的合成提供了新的思路。

参考文献：

[1] Kumawat, S.; Wohlrab, S.; Natte, K., et al. DAST Enabled Synthesis of Fluorinated Amides and Fatty Acid Amides Including Drugs under Ambient Conditions [J]. Org. Lett., 2025, 27, 32, 8829–8834.