酰胺键作为蛋白质和多肽的基本结构单元，不仅在生命活动中起着至关重要的作用，也在药物化学、功能材料及精细化学品中扮演着关键角色。随着多肽药物等的蓬勃发展，传统酰胺合成体系仍面临着副反应难以控制、手性纯度难以维持等关键技术瓶颈，因此，发展高效、高选择性的酰胺合成新策略，具有重要意义和应用价值。 

β-酰氧基烯基酰胺（图1）是一类具有高酰化反应活性的乙烯基酯类化合物。然而，自其发现以来，只能通过一个条件苛刻且复杂的五步合成工艺获得，且关键炔中间体稳定性很差，需在-50~-20℃下处理，且不易存储，严重限制了其规模化制备和应用。

图1

针对这一长期困扰的难题，万结平教授团队近期取得重要突破，开发了一种操作简便、条件温和的β-酰氧基烯基酰胺的合成方法，以α-三氟甲基酮、二级胺和羧酸为原料，在Cs2CO3的促进下，通过连续脱氟过程，高效构建结构多样的β-酰氧基烯基酰胺（图2）。该方法底物适用范围广，无论是普通羧酸、保护氨基酸，还是生物活性分子等均可以生成顺利转化。 

图2

1. 酰胺和多肽

• 酰胺合成

采用新方法合成的β-酰氧基烯基酰胺在酰胺制备中展现出显著优势。在温和反应条件下（乙酸乙酯，30℃），脂肪胺（伯胺、仲胺），芳香胺均能以高收率得到相应的酰胺（图3），且对不同结构的β-酰氧基烯基酰胺均表现出良好兼容性。

图3

• 多肽合成

不仅如此，该团队还探究了β-酰氧基烯基酰胺在二肽合成中的应用（图4）。以氨基酸衍生的β-酰氧基烯基酰胺为原料，与不同氨基酸进行酰胺化反应，不仅能以优异的收率得到目标二肽，且几乎不发生消旋化，显示出其在手性保持方面的独特优势。

图4

为进一步探究β-酰氧基烯基酰胺在多肽合成中的应用，该团队开发了一锅两步法合成策略（图5）：以α-三氟甲基苯乙酮、二乙胺和N-保护氨基酸为起始原料，先经三组分反应生成β-酰氧基烯基酰胺，无需分离纯化，直接与氨基酸酯进行偶联，以中等至良好的收率得到相应的二肽，且全程保持手性完整性，显著提高合成效率。

图5

• 消旋化实验

为客观评估β-酰氧基烯基酰胺合成多肽的消旋抑制能力，该团队横向对比了β-酰氧基烯基酰胺和DCC、HBTU在同样条件下的反应情况。结果表明， DCC参与的反应出现明显的消旋化现象（dr=97.6），而β-酰氧基烯基酰胺的表现与HBTU相当（dr＞99）。

2. 酯的合成

该策略也可延伸至酯类化合物的合成，但相较于胺类化合物，反应条件相对苛刻，需要在DBU的参与下于100℃进行，在此条件下，与苄醇反应成酯收率为94%，与苯酚反应成酯收率为64%（图6）。

图6

综上所述，万结平团队开发的β-酰氧基烯基酰胺的合成新方法，具有广泛的底物适用性，成功解决了长期困扰该领域的合成难题，实现了从“难以触及”到“便捷可得”的转变。该类化合物在酰胺和多肽合成中表现突出，具有条件温和、操作简单、立体选择性好等优势，且无需额外添加剂的参与，尤其是开发的一锅两步法合成策略，提升了步骤经济性，为多肽合成和药物合成提供了新的合成思路。

参考文献：

[1] Cao, S. F..; Guo, H. J.; Wan, J. P., et al.. β- Acyloxyl alkenyl amide synthesis via multiple defluorination: α- Trifluoromethyl ketone–amine as synergystic peptide coupling reagent [J]. Sci. Adv., 2025, 11.

[2] 曹素芳. 基于C-F键活化一步合成β-酰氧基烯基酰胺及其合成酰胺和肽应用研究[D].江西师范大学, 2025.