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前面已陆续介绍了几款各有应用场景的多肽缩合试剂，本文聚焦另一种代表性试剂-COMU。
COMU是Albericio团队开发的一种基于二甲基吗啉甲酰胺和Oxyma的脲正离子型缩合试剂（结构见下图），与HATU等以胍型为主的试剂不同，COMU是脲盐型。两者的结合使其兼具高反应活性、良好溶解性与低消旋等特点，因而在多肽合成领域得到广泛应用。
1. 溶解度与溶液稳定性
COMU的溶解性优势与其分子结构密切相关。结构中Oxyma和脲部分的氧原子，改变了碳骨架的极性，从而增强了其溶解度。实测数据见下表：在DMF中，COMU最大溶解度为1.44 mol/L，而HATU和HBTU分别为0.43和0.46 mol/L。正因溶解度的提高，COMU可以配置更高浓度的溶液，从而更有利于偶联反应的高效进行。
要注意的是，COMU溶于DMF中易发生分解，主要受两方面的影响：一是DMF中的水分影响，二是二甲胺等挥发性胺类杂质的干扰。通过对DMF预先除水和氮气鼓吹处理，可显著提高COMU在其中的稳定性。此外，改用NMP、乙腈等其他溶剂，其稳定性同样较高。
2. 反应进程可视化
COMU参与的反应伴随明显颜色变化，可以据此跟踪反应进程。其颜色变化取决于所用碱的类型：以DIEA为碱时，反应由起始时的橙红色，逐渐变为终点的黄色；以TMP为碱时，颜色则由粉色变为无色。凭借这一特性，操作者可以直观、便捷的判断反应重点。
3. 安全性
相比苯并三氮唑类试剂，COMU在安全性方面具有明显优势。一方面，其组成成分Oxyma的安全风险远低于苯并三氮唑类衍生物；另一方面，DSC试验结果显示，COMU的放热量低于HDMA和HDMB，为183 kJ/mol。ARC实验则显示，COMU分解时的温升仅为64°C，远低于HDMA和HDMB（详见表格数据）。更关键的是分解动力学差异——HDMA和HDMB的分解呈自催化动力学特征，而COMU呈现非自催化特征，表明其分解过程相对温和、可控。
1. 二肽合成（液相合成）
COMU具有很高的反应活性和优异的消旋抑制能力，以在DMF中合成Z-Phg-Pro-NH2为例，通过对比不同缩合试剂的收率和消旋化情况可见：COMU在众多缩合试剂中取得了最优的反应效果，仅有0.12%发生消旋。此外，得益于吗啉环中氧原子的氢键受体特性，COMU在仅使用1当量碱的情况下也能高效偶联，从而降低了碱引发副反应的风险。同时，其副产物水溶性良好，在液相合成后处理中只需简单水洗即可去除，简化了纯化步骤。
2. 受阻肽Aib-脑啡肽的合成（固相合成）
Aib-脑啡肽属于受阻肽，合成难度较大，常用于评估固相合成效率。为此，Albericio团队将多种离子型缩合试剂分别用于常规固相多肽合成和微波辅助合成，并进行对比考察。
在室温条件下使用COMU进行固相合成，目标五肽的纯度为99.7%，仅产生0.26%的des-Aib副产物；作为对比，HATU产生17%的des-Aib，HBTU则产生53%。
在微波辅助（80℃、6分钟）偶联条件下，COMU合成五肽的含量达92%，HATU为79%。此外，尽管Oxyma的热稳定性较差，但在微波条件下，仍可高效率地实现有效偶联。
COMU作为一种脲正离子型缩合试剂，凭借Oxyma与吗啉基团的协同作用，兼具高溶解度、高反应活性、低消旋副产物及良好安全性等优势，在液相和固相合成中均表现出色，尤其适用于需控制消旋及受阻肽等高难度合成场景。在实际应用中，可结合溶剂预处理或改用NMP、乙腈等替代溶剂规避其在DMF中的分解问题，并可借助反应颜色变化便捷判断反应终点。
随着多肽类药物及复杂肽链合成需求的持续增长，COMU在规模化生产与自动化合成平台中的应用潜力有待进一步挖掘。
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参考文献：
[1] COMU: A Safer and More Effective Replacement for Benzotriazole-Based Uronium Coupling Reagents.
DOI: 10.1002/chem.200900615.
[2] COMU: scope and limitations of the latest innovation in peptide acyl transfer reagents.
DOI: 10.1002/psc.2517.
[3] (1-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy) dimethylamino morpholino-carbenium Hexafluorophosphate
DOI: 10.1002/047084289x.rn01360
[4] Microwave irradiation and COMU: a potent combination for solid-phase peptide synthesis
DOI: 10.1016/j.tetlet.2009.08.117
[5] Re-evaluating the stability of COMU in different solvents
DOI: 10.1002/psc.3024
